У 1920-х роках була виявлена лактогенна субстанція в екстракті гіпофіза корів. Вже через півстоліття людський пролактин був виділений як окрема молекула. Як виявилося, у цього гормону передньої долі гіпофіза немає клітин мішеней або рецептивної тканини, тому його було запропоновано назвати «версатіліном» (від англ. Versatile — багатосторонній).
За синтез цього гормону пептидної структури відповідають клітини передньої долі гіпофіза — так звані лактотрофи. У крові здорових невагітних жінок репродуктивного віку рівень пролактину коливається від 150 мМО / л (7,5 нг / мл) до 550 мЕД / л (25 нг / мл), в лютеїнову фазу його зміст вище, ніж в фолікулярну.
Сьогодні пролактин розглядають як плейотропний (плейотропний — поліфункціональний, той що дає множинні ефекти) гормон з найширшим спектром фізіологічної дії.
C підвищенням концентрації пролактину асоційовані також передменструальний синдром, масталгия, дисменорея, менструальна мігрень. Крім того, у пацієнток з гіперпролактинемією порушений піковий викид пухлинного супрессора кісспептіна в гіпоталамусі та лютеїнізуючого гормону (ЛГ) в гіпофізі, що обумовлює гіполютеінізм. Звідси - підвищений ризик невиношування вагітності та передчасних пологів. З недостатністю другої фази менструального циклу пов'язують до 60% причин безпліддя та до 40% невиношування вагітності ендокринної етіології.
Гіперпролактинемія таїть в собі і онкозагрозу: пролактин має властивості, що побічно сприяють канцерогенезу та метастазуванню, - підсилює клітинну проліферацію і васкуляризацію тканин. Проспективне дослідження тривалістю в 20 років «A 20-year prospective study of plasma prolactin as a risk marker of breast cancer development», [PMID: 23783576] в 2013 році показало кореляцію між підвищеним рівнем пролактину і ризиком виникнення РМЗ, агресивністю пухлини, схильністю до утворенню метастазів і низьким довгостроковим виживанням пацієнток.
Істотну роль у формуванні злоякісних опухолей молочної залози відіграє порушення балансу концентрації метаболітів естрогену: переважання проліферативного 16α-ОНЕ1 над фізіологічним 2-ОНЕ1. Ці дані — ключ до перспектив розвитку патогенетичної терапії доброякісної дисплазії молочних залоз.
Гіпоталамічна регуляція секреції пролактину відрізняється від систем, які контролюють синтез інших гормонів: вона не стимулює, а пригнічує та відбувається за системою зворотного зв'язку особливого типу — «короткої петлі»: підвищення концентрації пролактину саме підсилює вироблення пригнічуючого фактору — не пептидних гормонів, як у всіх інших гормонів репродукції, а нейромедіатора дофаміна.
Лактотрофні клітини передньої долі гіпофіза теж вельми незвичайні: навіть без гіпоталамічної стимуляції вони здатні до самостійної електричній активності. Цей факт пояснює високі рівні базальної секреції пролактину, а також переважно пригнічуючий регуляторний механізм та взаємозв'язок між застійним порушенням ЦНС (стресом) і гіперпролактинемією.
Стимулюють вироблення пролактину естрадіол, вазоінтестинальний пептид та тиреоліберин, а пригнічує тільки дофамін — безпосередньо контактуючи з рецепторами лактотрофних клітин гіпофізу та пригнічує синтез пролактину трьома основними шляхами:
Пролактин грає також ключову роль в диференціюванні клітин молочної залози під час вагітності та експресії генів білків грудного молока. Ці тканини протиставляють можливому онкогенному потенціалу пролактину в період його максімальной секреції різноманітні захисні фактори: наприклад, ядерний фактор транскрипції 1-C2 (NF1-C2), ген-супресор p53 покликані не допустити виникнення злоякісної пухлини активної проліферації та функціонування молочної залози в період лактації.
Поряд з удосконаленням агоністів дофаміну, обговорюється розробка моноклональних антитіл, здатних зворотно заблокувати екстрацелюлярну частину пролактинових рецепторів. Однак по-справжньому ефективним методом боротьби з пухлинами, в тому числі з РМЗ, на популяційному рівні досі можна вважати тільки грамотно організований діагностичний скринінг.
За синтез цього гормону пептидної структури відповідають клітини передньої долі гіпофіза — так звані лактотрофи. У крові здорових невагітних жінок репродуктивного віку рівень пролактину коливається від 150 мМО / л (7,5 нг / мл) до 550 мЕД / л (25 нг / мл), в лютеїнову фазу його зміст вище, ніж в фолікулярну.
Сьогодні пролактин розглядають як плейотропний (плейотропний — поліфункціональний, той що дає множинні ефекти) гормон з найширшим спектром фізіологічної дії.
C підвищенням концентрації пролактину асоційовані також передменструальний синдром, масталгия, дисменорея, менструальна мігрень. Крім того, у пацієнток з гіперпролактинемією порушений піковий викид пухлинного супрессора кісспептіна в гіпоталамусі та лютеїнізуючого гормону (ЛГ) в гіпофізі, що обумовлює гіполютеінізм. Звідси - підвищений ризик невиношування вагітності та передчасних пологів. З недостатністю другої фази менструального циклу пов'язують до 60% причин безпліддя та до 40% невиношування вагітності ендокринної етіології.
Гіперпролактинемія таїть в собі і онкозагрозу: пролактин має властивості, що побічно сприяють канцерогенезу та метастазуванню, - підсилює клітинну проліферацію і васкуляризацію тканин. Проспективне дослідження тривалістю в 20 років «A 20-year prospective study of plasma prolactin as a risk marker of breast cancer development», [PMID: 23783576] в 2013 році показало кореляцію між підвищеним рівнем пролактину і ризиком виникнення РМЗ, агресивністю пухлини, схильністю до утворенню метастазів і низьким довгостроковим виживанням пацієнток.
Істотну роль у формуванні злоякісних опухолей молочної залози відіграє порушення балансу концентрації метаболітів естрогену: переважання проліферативного 16α-ОНЕ1 над фізіологічним 2-ОНЕ1. Ці дані — ключ до перспектив розвитку патогенетичної терапії доброякісної дисплазії молочних залоз.
Гіпоталамічна регуляція секреції пролактину відрізняється від систем, які контролюють синтез інших гормонів: вона не стимулює, а пригнічує та відбувається за системою зворотного зв'язку особливого типу — «короткої петлі»: підвищення концентрації пролактину саме підсилює вироблення пригнічуючого фактору — не пептидних гормонів, як у всіх інших гормонів репродукції, а нейромедіатора дофаміна.
Лактотрофні клітини передньої долі гіпофіза теж вельми незвичайні: навіть без гіпоталамічної стимуляції вони здатні до самостійної електричній активності. Цей факт пояснює високі рівні базальної секреції пролактину, а також переважно пригнічуючий регуляторний механізм та взаємозв'язок між застійним порушенням ЦНС (стресом) і гіперпролактинемією.
Стимулюють вироблення пролактину естрадіол, вазоінтестинальний пептид та тиреоліберин, а пригнічує тільки дофамін — безпосередньо контактуючи з рецепторами лактотрофних клітин гіпофізу та пригнічує синтез пролактину трьома основними шляхами:
- знижує надходження іонів кальцію в клітину, викликаючи гіперполяризацію клітинної мембрани і скорочуючи тим самим секрецію пролактину;
- пригнічує активність аденілатциклази, що пригнічує експресію гена, що регулює синтез пролактину;
- скорочує проліферацію лактотрофних клітин.
Пролактин грає також ключову роль в диференціюванні клітин молочної залози під час вагітності та експресії генів білків грудного молока. Ці тканини протиставляють можливому онкогенному потенціалу пролактину в період його максімальной секреції різноманітні захисні фактори: наприклад, ядерний фактор транскрипції 1-C2 (NF1-C2), ген-супресор p53 покликані не допустити виникнення злоякісної пухлини активної проліферації та функціонування молочної залози в період лактації.
Поряд з удосконаленням агоністів дофаміну, обговорюється розробка моноклональних антитіл, здатних зворотно заблокувати екстрацелюлярну частину пролактинових рецепторів. Однак по-справжньому ефективним методом боротьби з пухлинами, в тому числі з РМЗ, на популяційному рівні досі можна вважати тільки грамотно організований діагностичний скринінг.
Напрямок: Мамологія
Автор статті: Балта Сергій Ігорович
Матеріали:
Матеріали:
- Tworoger S.S., Eliassen A.H., Zhang X. et al. A 20-year prospective study of plasma prolactin as a risk marker of breast cancer development // Cancer Res. 2013. Vol. 73. No 15. P. 4810– 4819. [PMID: 23783576]
- Meléndez Garcia R. et al. Prolactin protects retinal pigment epithelium by inhibiting sirtuin 2-dependent cell death // EBioMedicine. 2016. Vol. 7. P. 35–49. [PMID: 27322457]
- Garcia R.M., Zamarripa D.A., Ar- nold E. et al. Prolactin protects retinal pigment epithelium by inhibiting sirtuin 2-dependent cell death // EBioMedi- cine. 2016. Vol. 7. P. 35–49. [PMID: 27322457]
- Damiano J.S., Rendahl K.G., Ka- rim C. et al. Neutralization of prolactin receptor function by monoclonal antibody LFA102, a novel potential therapeutic for the treatment of breast cancer // Mol. Cancer Ther. 2013. Vol. 12. No 3. P. 295–305. [PMID: 23270929]
- Petersson K.J., Vermeulen A.M., Friberg L.E. Predictions of in vivo prolactin levels from in vitro K(i) values of D(2) receptor antagonists using an agonist-antagonist interaction model // AAPS J. 2013. Vol. 15. No 2. P. 533–541. [PMID: 23392818]
