В 1920-х годах была обнаружена лактогенная субстанция в экстракте гипофиза коров. Уже через полвека человеческий пролактин был выделен как отдельная молекула. Как оказалось, у этого гормона передней доли гипофиза нет клеток мишеней или целевой рецептивной ткани, поэтому его было предложено назвать «версатилином» (от англ. versatile — «многосторонний»).
За синтез этого гормона пептидной структуры отвечают клетки передней доли гипофиза — так называемые лактотрофы. В крови здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста уровень пролактина колеблется от 150 мМЕ/л (7,5 нг/мл) до 550 мЕД/л (25 нг/мл), в лютеиновую фазу его содержание выше, чем в фолликулярную.
Сегодня пролактин рассматривают как плейотропный (плейотропный — полифункциональный, оказывающий множественные эффекты) гормон с широчайшим спектром физиологических эффектов.
C повышением концентрации пролактина ассоциированы также предменструальный синдром, масталгия, дисменорея, менструальная мигрень. Кроме того, у пациенток с гиперпролактинемией нарушен пиковый выброс опухолевого супрессора кисспептина в гипоталамусе и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе, что обусловливает гиполютеинизм. Отсюда — повышенный риск невынашивания беременности и преждевременных родов. С недостаточностью второй фазы менструального цикла связывают до 60% причин бесплодия и до 40% невынашивания беременности эндокринной этиологии.
Гиперпролактинемия таит в себе и онкоугрозу: пролактин обладает свойствами, косвенно способствующими канцерогенезу и метастазированию, — усиливает клеточную пролиферацию и васкуляризацию тканей. Проспективное исследование длительностью в 20 лет «A 20-year prospective study of plasma prolactin as a risk marker of breast cancer development», [PMID: 23783576] в 2013 году показало корреляцию между повышенным уровнем пролактина и риском возникновения РМЖ, агрессивностью опухоли, склонностью к образованию метастазов и низкой долгосрочной выживаемостью пациенток.
Существенную роль в формировании злокачественных опухолей молочной железы играет нарушение баланса концентрации метаболитов эстрогена: преобладание пролиферативного 16α-ОНЕ1 над физиологическим 2-ОНЕ1. Эти данные — ключ к перспективам развития патогенетической терапии доброкачественной дисплазии молочных желез.
Гипоталамическая регуляция секреции пролактина отличается от систем, контролирующих синтез других гормонов: она не стимулирующая, а ингибирующая и происходит по системе обратной связи особого типа — «короткой петли»: повышение концентрации пролактина само усиливает выработку ингибирующего фактора — не пептидных гормонов, как у всех остальных гормонов репродукции, а нейромедиатора дофамина.
Лактотрофные клетки передней доли гипофиза тоже весьма необычны: даже без гипоталамической стимуляции они способны к самостоятельной электрической активности. Этот факт объясняет высокие уровни базальной секреции пролактина, а также преимущественно ингибирующий регуляторный механизм и взаимосвязь между застойным возбуждением ЦНС (стрессом) и гиперпролактинемией.
Стимулируют выработку пролактина эстрадиол, вазоинтестинальный пептид и тиреолиберин, а подавляет только дофамин — напрямую контактируя с рецепторами лактотрофных клеток гипофиза и ингибируя синтез пролактина тремя основными путями:
Пролактин играет также ключевую роль в дифференцировке клеток молочной железы во время беременности и экспрессии генов белков грудного молока. Эти ткани противопоставляют возможному онкогенному потенциалу пролактина в период его максимальной секреции разнообразные защитные факторы: например, ядерный фактор транскрипции 1-C2 (NF1-C2), ген-супрессор p53 призваны не допустить озлокачествления активной пролиферации и функционирования молочной железы в период лактации.
Наряду с совершенствованием агонистов дофамина, обсуждается разработка моноклональных антител, способных обратимо заблокировать экстрацеллюлярную часть пролактиновых рецепторов. Однако по-настоящему эффективным методом борьбы с опухолями, в том числе с РМЖ, на популяционном уровне до сих пор можно считать только грамотно организованный диагностический скрининг.
За синтез этого гормона пептидной структуры отвечают клетки передней доли гипофиза — так называемые лактотрофы. В крови здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста уровень пролактина колеблется от 150 мМЕ/л (7,5 нг/мл) до 550 мЕД/л (25 нг/мл), в лютеиновую фазу его содержание выше, чем в фолликулярную.
Сегодня пролактин рассматривают как плейотропный (плейотропный — полифункциональный, оказывающий множественные эффекты) гормон с широчайшим спектром физиологических эффектов.
C повышением концентрации пролактина ассоциированы также предменструальный синдром, масталгия, дисменорея, менструальная мигрень. Кроме того, у пациенток с гиперпролактинемией нарушен пиковый выброс опухолевого супрессора кисспептина в гипоталамусе и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе, что обусловливает гиполютеинизм. Отсюда — повышенный риск невынашивания беременности и преждевременных родов. С недостаточностью второй фазы менструального цикла связывают до 60% причин бесплодия и до 40% невынашивания беременности эндокринной этиологии.
Гиперпролактинемия таит в себе и онкоугрозу: пролактин обладает свойствами, косвенно способствующими канцерогенезу и метастазированию, — усиливает клеточную пролиферацию и васкуляризацию тканей. Проспективное исследование длительностью в 20 лет «A 20-year prospective study of plasma prolactin as a risk marker of breast cancer development», [PMID: 23783576] в 2013 году показало корреляцию между повышенным уровнем пролактина и риском возникновения РМЖ, агрессивностью опухоли, склонностью к образованию метастазов и низкой долгосрочной выживаемостью пациенток.
Существенную роль в формировании злокачественных опухолей молочной железы играет нарушение баланса концентрации метаболитов эстрогена: преобладание пролиферативного 16α-ОНЕ1 над физиологическим 2-ОНЕ1. Эти данные — ключ к перспективам развития патогенетической терапии доброкачественной дисплазии молочных желез.
Гипоталамическая регуляция секреции пролактина отличается от систем, контролирующих синтез других гормонов: она не стимулирующая, а ингибирующая и происходит по системе обратной связи особого типа — «короткой петли»: повышение концентрации пролактина само усиливает выработку ингибирующего фактора — не пептидных гормонов, как у всех остальных гормонов репродукции, а нейромедиатора дофамина.
Лактотрофные клетки передней доли гипофиза тоже весьма необычны: даже без гипоталамической стимуляции они способны к самостоятельной электрической активности. Этот факт объясняет высокие уровни базальной секреции пролактина, а также преимущественно ингибирующий регуляторный механизм и взаимосвязь между застойным возбуждением ЦНС (стрессом) и гиперпролактинемией.
Стимулируют выработку пролактина эстрадиол, вазоинтестинальный пептид и тиреолиберин, а подавляет только дофамин — напрямую контактируя с рецепторами лактотрофных клеток гипофиза и ингибируя синтез пролактина тремя основными путями:
- снижает поступление ионов кальция в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточной мембраны и сокращая тем самым секрецию пролактина;
- подавляет активность аденилатциклазы, что угнетает экспрессию гена, регулирующего синтез пролактина;
- сокращает пролиферацию лактотрофных клеток.
Пролактин играет также ключевую роль в дифференцировке клеток молочной железы во время беременности и экспрессии генов белков грудного молока. Эти ткани противопоставляют возможному онкогенному потенциалу пролактина в период его максимальной секреции разнообразные защитные факторы: например, ядерный фактор транскрипции 1-C2 (NF1-C2), ген-супрессор p53 призваны не допустить озлокачествления активной пролиферации и функционирования молочной железы в период лактации.
Наряду с совершенствованием агонистов дофамина, обсуждается разработка моноклональных антител, способных обратимо заблокировать экстрацеллюлярную часть пролактиновых рецепторов. Однако по-настоящему эффективным методом борьбы с опухолями, в том числе с РМЖ, на популяционном уровне до сих пор можно считать только грамотно организованный диагностический скрининг.
Направление: Маммология
Автор статьи: Балта Сергей Игоревич
Материалы:
- Tworoger S.S., Eliassen A.H., Zhang X. et al. A 20-year prospective study of plasma prolactin as a risk marker of breast cancer development // Cancer Res. 2013. Vol. 73. No 15. P. 4810– 4819. [PMID: 23783576]
- Meléndez Garcia R. et al. Prolactin protects retinal pigment epithelium by inhibiting sirtuin 2-dependent cell death // EBioMedicine. 2016. Vol. 7. P. 35–49. [PMID: 27322457]
- Garcia R.M., Zamarripa D.A., Ar- nold E. et al. Prolactin protects retinal pigment epithelium by inhibiting sirtuin 2-dependent cell death // EBioMedi- cine. 2016. Vol. 7. P. 35–49. [PMID: 27322457]
- Damiano J.S., Rendahl K.G., Ka- rim C. et al. Neutralization of prolactin receptor function by monoclonal antibody LFA102, a novel potential therapeutic for the treatment of breast cancer // Mol. Cancer Ther. 2013. Vol. 12. No 3. P. 295–305. [PMID: 23270929]
- Petersson K.J., Vermeulen A.M., Friberg L.E. Predictions of in vivo prolactin levels from in vitro K(i) values of D(2) receptor antagonists using an agonist-antagonist interaction model // AAPS J. 2013. Vol. 15. No 2. P. 533–541. [PMID: 23392818]
